端粒酶的发现（端粒酶的发现历史）

本篇文章给大家谈谈端粒酶的发现，以及端粒酶的发现历史对应的知识点，希望对各位有所帮助，不要忘了收藏本站喔。

端粒酶简介

目录

1 拼音 2 端粒酶的定义 3 端粒酶的应用 4 端粒DNA功能和端粒酶功能及生物特性 5 衰老机制与端粒酶问题

5.1 关于细胞衰老分子机制的主流假说 5.2 端粒与抗衰老 5.3 寻找衰老钟的故事 5.4 充满希望的抗老之路

6 诺贝尔奖 7 化验

7.1 正常值 7.2 化验结果意义 7.3 化验取材 7.4 化验方法 7.5 化验类别 7.6 参考资料

1 拼音

duān lì méi

2 端粒酶的定义

端粒酶（Telomerase），是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端 粒酶能延长缩短的端粒（缩短的端粒其细胞复制能力受限），从而增强体外细胞的增殖能力。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在肿瘤中被重新激活，端粒酶可能参与恶性转化。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。

细胞中有种酵素负责端粒的延长，其名为端粒酶。端粒酶的存在，算是把 DNA 克隆机制的缺陷填补起来，借由把端粒修复延长，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使得细胞分裂克隆的次数增加。

但是，在正常人体细胞中，猜好端粒酶的活性受到相当严密的调控，只有在造血细胞、干细胞和生殖细胞，这些必须不断分裂克隆的细胞之中，才可以侦测到具有活性的端粒酶。当细胞分化成熟后，必须负责身体中各种不同组织的需求，各司其职，于是，端粒酶的活性就会渐渐的消失对细胞来说，本身是否能持续分裂克隆下去并不重要，而是分化成熟的细胞将背负更重大的使命，就是让组织器官运作，使生命延续，但不是永续，这种世代交替的轮回即是造物者对于生命设计的巧思。

3 端粒酶的应用

一般认为，端粒酶活性的再活化，可以维持端粒的长度，而延缓细胞进入克隆性的老化，是细胞朝向不老的关键步骤。在表皮纤维母细胞中恢复端粒酶的活性确实可以延长细胞分裂的寿命，使细胞年轻的周期延长。

此外，在医疗方面的运用，以血管的内皮细胞为例，血管的内皮细胞在血流不断冲刷流动下，损伤极快，个体年轻时周围组织可以不断提供新的细胞来修补血管管壁的损伤，一旦个体年老以后，损伤周围无法提供新的细胞来修补，动脉也就逐渐走向硬化的病征。若是周围组织中细胞的端粒酶被活化，端粒因此而延长，细胞分裂次数的增加，使得周围组织不断提供新的细胞来填补血管的损伤，因而能够延缓因血管硬化所造成的衰老表征。就如同寻找端粒酶抑制剂的基本理论，科学家也正积极地利用相同的策略，同时找寻端粒酶的活化剂。

整体来说，老化和癌症的发生机制要比我们想象中的复杂，由于它们属于多重因子所造成的疾病，单一方向的预防和治疗并不足以涵盖全部的病因，端粒和端粒酶的研究只是探讨老化机制中的一环而已。

端粒酶让人类看到长生不老的曙光

4 端粒DNA功能和端盯者粒酶功能及生物特性

端粒（Telomere）是真核细胞染色体末端的特殊结构.人端粒是由6个堿基重复序列(TTAGGG)和结合蛋白组成。端粒有重要的生物学功能,可稳定染色体的功能,防止染色体DNA降解、末端融合,保护染色体结构基因,调节正常细胞生长。正常细胞由于线性DNA复制5'末端消失,随体细胞不断增殖,端粒逐渐缩短,当细胞端粒缩至一定程度,细胞停止分裂,处于静止状态.故有人称端粒为正常细胞的“分裂钟” (Mistosis clock) ，端粒长短和稳定性决定了细胞寿命，并与细胞衰老和癌变密切相关。端粒酶(Telomerase)是使端粒延伸的反转录DNA合成酶。是个由RNA和蛋白质组成的核糖核酸蛋白复合物。其RNA组分为模板,蛋白组分具有催化活性,以端粒3'末端为引物,合成端粒重复序列。端粒酶的活性在真核细胞中可检测穗则铅到，其功能是合成染色体末端的端粒，使因每次细胞分裂而逐渐缩短的端粒长度得以补偿，进而稳定端粒长度。主要特征是用它自身携带的RNA作模板，通过逆转录合成DNA。

端粒酶在细胞中的主要生物学功能是通过其逆转录酶活性复制和延长端粒DNA来稳定染色体端粒DNA的长度.近年有关端粒酶与肿瘤关系的研究进展表明,在肿瘤细胞中端粒酶还参与了对肿瘤细胞的凋亡和基因组稳定的调控过程.与端粒酶的多重生物学活性相对应,肿瘤细胞中也存在复杂的端粒酶调控网络.通过蛋白质蛋白质相互作用在翻译后水平对端粒酶活性及功能进行调控,则是目前研究端粒酶调控机制的热点之一.

端粒的存在是为了维持染色体的稳定.没有端粒,则末端暴露,易被外切酶水解。

端粒不是用DNA聚合酶来合成的,是用端粒酶来合成的.端粒酶中含有RNA模板,用来合成端粒.

5 衰老机制与端粒酶问题

衰老机制（链接）首先要明确的问题就是人为什么会死亡，只有对这个过程的机制了解的足够透彻，做到永生并非不可能。

关于人衰老和死亡的机制，我知道的有几种，比如体内自由基清除与生成机制失衡，导致有害自由基日积月累，并进而破坏细胞器，线粒体已被证实参与了这一过程。

你所提出的端粒酶也是其中一种解释。由于正常人细胞没有端粒酶，无法修复dna复制所造成的DNA缩短的问题，因此随着细胞复制次数的增多，DNA短到一定程度，可能就触发了死亡机制，或者死亡是一个渐近的过程。

5.1 关于细胞衰老分子机制的主流假说

1、氧化性损伤。来自自由基的积累。

2、rDNA。染色体复制时可能出现错配膨起染色体外rDNA环，叫ERC。它的积累导致细胞衰老，并伴随核仁的裂解。

3、沉默信息调节蛋白复合物。它可以阻止它所在位点的DNA转录。

4、SGS1基因和WRN基因。这是两个同源的基因，对于保证细胞正常生命周期是必须的，但是容易突变导致早老症。

5、发育程序。

6、线粒体DNA。随着时间的推移，线粒体DNA的突变是相当显著的。

生命是最最神奇的魔法。细胞里的行动是复杂而精确的，往往是外来 *** 导致蛋白质磷酸化，一级一级地传递，激活一定基因，开始转录翻译出平时不存在的蛋白质，这蛋白质再引起接下来的一系列级联反应。要推翻自然的规律，解决一个酶的问题，无异于杯水车薪。

可是即使假设人体具有了端粒酶，长生也是个值得打上问号的问题。因为端粒酶仅仅解决了复制长度的问题，并不能解决DNA复制时的变异问题，当然这有专门的机构来负责。可是这也说明，长生并非如想像中那么简单，不单单一个端粒酶就能解决。

5.2 端粒与抗衰老

端粒是什么？

端粒是染色体末端的一段DNA片段。

排在线上的DNA决定人体性状，它们决定人头发的直与曲，眼睛的蓝与黑，人的高与矮等等，甚至性格的暴躁和温和。

其实端粒也是DNA，只不过端粒是染色体头部和尾部重复的DNA。我把端粒当作一件绒线衫，袖口脱落的线段，绒线衫像是结构严密的DNA。细胞学家从来不对染色体棒尾巴拖出的DNA感兴趣。他们把注意力聚集在46条染色的基因图上面，而且把绘制的人类基因组草图的事大声喧哗。

1990年起Calvin Harley把端粒与人体衰老挂上了钩。他讲了三点，我将它记录如下: 第一、细胞愈老，其端粒长度愈短；细胞愈年轻，端粒愈长，端粒与细胞老化有关系。

衰老细胞中的一些端粒丢失了大部分端粒重复序列。当细胞端粒的功能受损时，出现衰老而当端粒缩短至关键长度后，衰老加速，临近死亡。

第二、正常细胞端粒较短。细胞分裂会使端粒变短，分裂一次，缩短一点，就像磨损铁杆一样，如果磨损得只剩下一个残根时，细胞就接近衰老。细胞分裂一次其端粒的DNA丢失约30200bp（堿基对），鼠和人的一些细胞一般有大约10000bp。

第三、研究发现，细胞中存在一种酶，它合成端粒。端粒的长短，是由酶决定的。细胞内酶多酶少可预测端粒的长短。正常人体细胞中检测不到端粒酶。一些良性病变细胞，体外培养的成纤维细胞中也测不到端粒酶活性。但在生殖细胞睾丸、卵巢、胎盘及胎儿细胞中此酶为阳性。令人注目的发现是，恶性肿瘤细胞具有高活性的端粒酶，端粒酶阳性的肿瘤有卵巢癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、结肠癌、肺癌等等。人类肿瘤中广泛地存在着较高的端粒酶活性。这样一来，我们又发现了一种肿瘤细胞的特异物质。

5.3 寻找衰老钟的故事

人体是由细胞组成的，人有衰老，细胞是否也有衰老呢？这就像一座大厦，它的寿命很大程度上与组成它的砖块有关。细胞是有寿命的，这是细胞学家海弗列克（Hayflick）在四十年前发现的，他培养人体的成纤维细胞，一代又一代。但是在营养充分供给的情况下，细胞分裂到50年代左右就停止活动了，真正地进入衰老期，这一发现似乎告诉人们在细胞内有一口衰老钟，这限定了细胞分裂的次数，也就限定了生物的寿命。因为高寿生物是由一个受精卵细胞分裂而形成的，它一分为二、二分为四、以此类推的增殖，组成胎儿，再分裂而成青年。如果细胞不能再分裂了，那么个体就出现衰老现象。

5.4 充满希望的抗老之路

直至今日，我还不敢讲，科学家已经找准了衰老的真正起因，然而端粒功能的发现的确是为我们开拓了一条新的抗衰之路。

端粒的缩短，引起衰老。如果端粒长度得不到维持，细胞停止分裂或者死亡。在某种情况下，濒临衰亡的细胞愈变成永生细胞，即癌细胞。

端粒酶的发现使正常细胞，衰老和癌化这些苦恼千年的难题有了一个符合逻辑的解释。简单地说，把端粒酶注入衰老细胞中，延长端粒长度，使细胞年轻化，这是可能的，科学家们对此寄托了厚望。将来医生给老人注射类似端粒酶的制剂，延长老者的端粒长度，达到返老还童的目的。

有学者提出，端粒酶的抑制剂可作为治疗癌症的药物。因为只有在癌细胞中存在端粒酶，如果将该酶排光那么癌细胞似乎不会繁殖了。当然其中有不少需克服的困难。

早在三十年代，遗传学家Mullert发现染色体末端结构对保持染色体的稳定十分重要，并定名为（telonereTLM).1978年Blackburn和Gall首先在四膜虫中发现并证实了端粒结构.端粒是由端粒DNA和端粒蛋白质组成。他们发现这种rDNA每条链的末端均含有大量的重复片段.后来发现真核生物绝大多数DNA末端都是由特定的基本序列单元即端粒序列大量重复而构成的.对于一个给定的真核生物物种，它一定具有特征性的端粒DNA序列.

端粒是染色体末端的一种特殊结构，它是由许多简单短重复序列和端粒结合蛋白(telomere end binding protein ,TEBP) 组成.在正常人体细胞中，可随着细胞分裂而逐渐缩短.端粒是细胞必需的遗传组分，因为它能够保护和补偿染色体末端遗传信息的丢失,保护它不会被核酸酶识别而免遭降解.但是在复制过程中，端粒也因为复制机制的缺欠或者其他原因会缓慢地丢失.在新细胞中，细胞每分裂一次，染色体顶端的端粒就缩短一次(细胞分裂一次其端粒的DNA丢失约30～200bp)，当端粒不能再缩短时，细胞就无法继续分裂了.进一步的研究表明,衰老细胞中的一些端粒丢失了大部分端粒重复序列,1990年凯文．哈里(Calvin Harley)发现不同年龄的人的体细胞的寿命明显不同，其端粒的长度也不相同。是随着年龄的增长而缩短.细胞愈老，其端粒长度愈短；细胞愈年轻，端粒愈长，端粒与细胞老化有关系,因此原因用端粒阐述了新的人体衰老机制.另外,端粒的丢失还与很多病因有关.Maria Blasco and PieroAnversa的研究探讨了端粒在一些心血管病理状态中端粒功能失调的影响.Maria Blasco and Piero Anversa构建了在第二代G2和第5代G5端粒RNA缺失的转基因小鼠(Terc/)。研究者对G5(Terc/)小鼠的心肌细胞进行原位定量荧光杂交分析，发现这些细胞具有比G2(Terc/)小鼠更短的端粒，G2(Terc/)小鼠心肌细胞的端粒也比野生型细胞的端粒要短。在1996年3月15日的《欧洲分子生物学组织杂志》上，达拉斯UT西南医学中心Shay博士和Wright博士[6]报道了通过控制端粒长度而改变人类细胞寿命的研究结果。他们发现通过增加端粒长度，能够延长细胞杂交系的寿命.

但是,要提的是,端粒的减少是否导致动脉粥样硬化这个问题也待进一步的研究.

研究发现，细胞中存在一种酶，它合成端粒。端粒的复制不能由经典的DNA聚合酶催化进行，而是由一种特殊的逆转录酶——端粒酶完成。端粒酶是以RNA 为模板合成DNA 的酶端粒酶是一种核糖核蛋白, 由RNA 和蛋白质构成。其RNA 组分是端粒序列合成的模板。不同生物的端粒酶, 其RNA 模板不同, 其合成的端粒序列也不同。对端粒酶的RNA 进行诱变; 可在体内合成出与突变RNA 序列相对应的新端粒序列, 证明了RNA 的模板功能。端粒酶合成端粒的DNA片段TTAGGG，其基因定位于人类染色体的3q .26.3上.正常人体细胞中检测不到端粒酶。一些良性病变细胞，体外培养的成纤维细胞中也测不到端粒酶活性。但在生殖细胞、睾丸、卵巢、胎盘及胎儿细胞中此酶为阳性,研究表明这也是科学家由此又开始研究 *** 和癌细胞内的染色体端粒是如何长时间不被缩短的原因.

值得注意的是，恶性肿瘤细胞具有高活性的端粒酶(它能维持癌细胞端粒的长度，使其无限制扩增.关于癌细胞如何获得永生,1991年Ha rley提出端粒端粒酶假说.认为正常细胞衰亡要经过第一致死期M1期（MortalityStage1）和第二期M2期（MortalityStage2）两个阶段。即在细胞有丝分裂的过程中端粒DNA不断丢失而使端粒缩短，当端粒缩短到一定长度（2kb～4kb）时，染色体的稳定性遭到破坏，细胞出现衰老的表现，细胞进入第一致死期M1期。此时细胞不再分裂，而是退出细胞周期而老化并死亡。如果此时细胞已被病毒转染（SV40，HPV），癌基因激活或抑癌基因（P53，Rb）失活，细胞便可越过M1期，继续分裂2030次，端粒继续短缩，最终进入第二致死期M2期。多数细胞由于端粒太短而失去功能并死亡，只有少数细胞的端粒细胞的端粒酶被激活，修复和维持端粒的长度，使细胞逃避M2期，而获得永生.),这也是当代科研领域的热门研究话题.1995年Hiyama等人[8]在对100例成纤维神经细胞瘤的研究中证实，有端粒酶活性表达的肿瘤组织占94%，端粒酶活性越高的组织越容易伴有其它遗传学变化，并且预后不良；而低端粒酶活性的肿瘤组织中未见有相应的变化且都预后良好，甚至有3处于IVS阶段的无端粒酶活性的病例竟出现了肿瘤消退的现象。这似乎说明端粒酶同癌症之间存在着相关性，但是否因果关系，还很难定论.

端粒DNA包括非特异性DNA和由高度重复序列组成的特异DNA序列.通常是由富含鸟嘌呤核苷酸(G)的短的串联重复序列组成，伸展到染色体的3'端.人工合成四膜虫端粒的重复DNA片段(TTGGGG)4.人和小鼠的端粒DNA重序列为TTGGG.人类端粒的长度约为15Kb堿基。由于dsDNA存在末端复制问题，故 细胞 每分裂一次约丢失一个岗崎片断长度的DNA，即25～100对堿基.端粒酶将自身RNA模板合成的DNA重复序列加在后随链亲链的3’端，然后再以延长了的亲链为模板，由DNA聚合酶合成子链,但是由于复制机制的不完整性(或者这不完整性是进化保留的?由此机制来保证细胞的定期衰老和死亡?).端粒还是以一定的速度丢失.端粒酶是一种核蛋白（RNP）主要由RNA和蛋白质组成。端粒酶是端粒复制所必须的一种特殊的DNA聚合酶.目前不少生物的端粒酶RNA已被克隆，但不同种属之间的核苷酸序列差别很大。四膜虫的端粒酶RNA模式板长160~200个核苷酸，编码1.5拷贝的端粒重复序列。其43~51位序列为CAACCCCAA刚好编码一个GGGGTT。鼠同人的端粒酶RNA基因有65%的相同，模板为 89个核苷酸序列，人的端粒酶RNA（hTR）由450个核苷酸组。模板区为CUAACCCUAAC（5’3’向.ShippenLentz(1990年)克隆了游仆虫属的端粒酶RNA序列，其中包括5`CAAAACCCCAAA3`模板序列。该模板亦与基端粒重复序列（TTTTGGGG）n以堿基互补方式合成RNA序列。研究还认为，端粒酶RNA中的模板每次与1.5（TTTTGGGG）重复序列互补，然后通过模板的滑动，再进行下一次合成。

在端粒结合蛋白质方面，早在1986年Gottschling等即已鉴定了尖毛虫属（Oxytricha）的相对分子质量为55000和26000的端粒结事蛋白质，该蛋白质特异识识和结合尖毛虫属的大核白质PAP1（repressor activator protein1）是参与端粒长度调节的一个必须因子，一个RAP1分子平均与18个端粒DNA序列结全，负反馈调节端粒长度。在克隆鉴定了酵母等的端粒酶蛋白质部分的催化亚基的编码基因后，人端粒酶蛋白质部分的催化亚基编码基因也已经被克隆鉴定，命名为hTERT(human Telomerase Reverse Tranase)基因。该基因含有一个端粒酶特异基序（telomerasespecific motif）,翻译48个氨基酸的蛋白质序列。hTR和hTERT基因的对照表达研究显示，hTR基因可在增殖力强制胎儿细胞非永生化的（mortal）细胞中表达，而hTERT基因仅在肿瘤细胞永生化的（immortal）细胞中表达。因此，hTERT基因更显示出肿瘤特异的诊断和治疗潜在应用价值。

另外,人 *** 状病毒( HPV) 能引发人的子宫颈癌。HPV 病毒基因组中的癌基因E6 , 在肿瘤发生中起重要作用,它是第一个被发现可以激活端粒酶的癌基因。该基因的表达产物,能在转录后水平调节MYC 的表达,随后再由MYC 激活端粒酶。最近又发现人体内的雌激素(estrogen) ,能与TERT 基因启动子区2677 位的一个不完全回文结构结合,直接调节TERT 基因活性。另外雌二醇也可通过激活myc 基因的表达,间接促进TERT 基因的表达,提高端粒酶的活性。

最近的比较研究发现很多端粒蛋白结构很相似,功能也很接近.总而言之,随着研究的不断深入,端粒结合蛋白结构与端粒序列结合的特性和功能将逐渐被发现阐明。

6 诺贝尔奖

据诺贝尔基金会官方网站报道，诺贝尔瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，将2009年诺贝尔生理学或医学奖授予美国加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白·海伦·布莱克本(Elizabeth (Liz) Helen Blackburn)、美国巴尔的摩约翰·霍普金斯医学院的卡罗尔·格雷德(Carol Greider)、美国哈佛医学院的杰克·绍斯塔克(Jack Szostak)。他们发现了由染色体根冠制造的端粒酶 (telomerase)，这种染色体的自然脱落物将引发衰老和癌症。

7 化验 7.1 正常值

斑点印迹法：无。

7.2 化验结果意义

升高：肝癌(93.88OD/30μg蛋白质)、癌周围组织(24.09OD/30μg蛋白质)。

7.3 化验取材

血液

7.4 化验方法

肿瘤免疫检测

7.5 化验类别

新诺贝尔奖端粒和端粒酶的发现有什么现实意义?

这三位科学家解决了生物学上的一个重大问题,即在细胞分裂时染色体如何进行完整复制,如睁好何免于退化,其中奥秘蕴藏在端粒和端粒酶上.他们的研究州运成悉迹铅果对癌症和衰老研究具有重要意义.

端粒与端粒酶是如何发现的？

1．2端粒延长机制与端粒酶的发现

在1984年报道酵母端粒序列的同一篇文章中．Elizabeth

H．Blackburn还发现，不论是四膜虫还是酵母自身的端粒序

列都可以在酵母中被保护和延伸。而带着四膜虫端粒的DNA

人T染色进入酵母后。其末端会被加上酵母的而非四膜虫的

端粒重复序列【13I。此后，同源重组、转座元件、端粒回文或发卡

结构等很多关于端粒复制分子机制的假说和模型相继被提

出。由于端粒是由重复序列组成的．所以当时人们普遍倾向

于同源重组机制的假说。但同源重组只能复制自身的序列，

而对于四膜虫端粒被加上酵母端粒序列而不是四膜虫本身

端喊漏粒序列的现象，同源重组假说根本无力解释。那么会不会

是酵母中存在一种从未被发现的“酶”来复制端粒DNA呢?要

证实这个假说，最有效的方法就是找到这个“酶”。

1984年，Carol W．Greider作为博士研究生进入Elizabeth

H．Blackburn实验室．开始了端粒末端合成机制的研究工作。

假设端粒是由某种酶合成，那么在细胞裂解液里应该有这种

酶的存在．如果使用四膜虫细胞裂解液在体外能检测到端粒

序列的复制和延伸．那无疑证实这种“酶”的存在并推翻同源

重组的假说。Carol W．Greider和Elizabeth H．Blackburn沿着

这种思路。并根据四膜虫rDNA端粒重复序列，人工合成了其

互补重复序歹d[TFGGGG],寡聚核苷酸，将其作为端粒合成起

始的引物与高浓度的四膜虫细胞裂解液一起孵育，通过放射

性标记的核苷酸来检测体外端掌6=序列的合成。结果显示，当

四膜虫细胞裂解液加A．[1TGGGG]4或酵母端粒序列DNA时，

其明显被重新加上了DNA碱基．而且以6个碱基递增的方

式延长，与四膜虫端粒重复基本单位为6个碱基正好吻合，

而对于随机序列的DNA引物则并不发生延伸1141。实验结果证

明，端粒DNA的延伸是通过“酶”来完成的，否定了同源重组

的假说。这种酶后来被命名为“端粒酶”(telomerase)。

随后．Carol W．Greider和Elizabeth H．Blackburn继续研

究端粒酶的特性。她们通过RNA酶降解四膜虫裂解液样品

中的RNA．结果发现端粒酶活性竟然消失了，这证明端粒酶

活性依赖于RNA[蜘峒。当时知道端粒酶依赖于蛋白，因为蛋白

酶消化后的样品也不具备端粒酶活性fi4j。端粒酶活性同时依

赖其RNA和蛋白成分，这种特性与核糖核蛋白复合体非常

相似。Carol W．Greider和Elizabeth H．Blackbum据此推测其

中RNA很可能决定了端粒重复片段的序列。1989年，Caml

W．Greider通过跟踪端粒酶活性．用柱子纯化并成功克隆了

四膜虫端粒酶RNA．发现其中一段RNA序列为C从CCC．

CAA．正好与四膜虫的端粒DNA序列互补，端粒酶可能是利

用这段序列作为模板复制端粒DNN切。之后，Elizabeth H．

Blackburn研究小组发现，将这一RNA序列进行突变后会直

接导致端粒序列的相应改变118I。这证明端粒酶RNA组分作为

模板存在于端粒酶复合体中。

端粒酶RNA功能被确定后，其蛋白亚基的鉴定成为下一

个研究目标。既然端粒酶能够利用RNA模板亚基来复制

DNA．那么很容易推测这个蛋白亚摹可能具有逆转录酶的活

性，其中应该包括逆转录酶特有的结构域。1989年，Jack W．

Szostak实验室利用一系歹『J遗传学筛选方法，在酵母中找到了

邱r 1基因。这个基因突变会导致细胞分裂过程中端粒序列

不断缩短。染色体缺失频率增加，最终出现细胞衰老和死亡

的表型四。同时．Elizabeth H．Blackburn实验室在四膜虫上发

现一个突变会引起相似的表型，这说明端粒可能在维持基因

组稳定性和细胞增殖方面郑穗烂发挥着重要作用旧。此后，多个实验室参与到端粒酶蛋白亚基的寻找丁作

中。1996年，Ceeh实验室用生化手段纯化了四膜虫端粒酶复

合体，其中有一个蛋A根据分子量命名为p123m。同一时期，

在酵母中几个与端粒复制密切相关的基因脚r 2，嬲丁3和

耶T4相继被发现12“。四膜虫蛋白p123及酵母Est 2蛋白后

来被证明是端粒酶族或的催化亚基：它们含有逆转录酶的结构

域．如果对该结构域的关键氨基酸进行突变，则端粒酶活性

消失五。此后，人们用体外转录和翻译系统共表达了端粒酶的

催化亚基和RNA亚基，在体外重建了端粒酶活性，证明这两

个核心亚基是端粒酶活性所必须的条件嘲。

端粒与端粒酶的一系列发现完美地解释了两个问题：染

色体末端由简单重复的端粒序列构成，端粒保护着染色体末

端使之区别于一般的断裂染色体末端，从而不被各种酶降

解，相互之间也不发生融合：端粒酶负责端粒的复制，端粒酶

的催化亚基利用端粒酶自身的RNA亚基为模板不断复制出端粒DNA，从而弥补在染色体复制过程中的末端缺失．保证

染色体的完全复制。

端粒简介

目录

1 拼音 2 注解

1 拼音

duān lì

2 注解

端粒通常是由富含鸟嘌呤核苷酸(G)的短的串联重复序列组成，伸展到染色体的3，端。一个基因组内的所有端粒，即一个细胞里不同染色体的端粒都由相同的重复序列组成，但不同物种的染色体端粒的重复序列是各异的。哺乳动物和其他脊椎动物染色体端粒的重复序列中有一个TTAGGG保守序列罩租，串联重复序列的长度在2 kb到20 kb之间。

端粒的重复序列不是在染色体DNA复制时连续合成的，而是由端粒酶(telomerase)合成后添加到染色体的末端。端粒酶最早是在四膜虫(Tetrahymena)中发现的。1985年，Blackbaurn 和Greider发现人工合成四膜虫端粒的DNA片段(TTGGGG)4，可被物孝兆四膜虫细胞抽提物中的一种活性物质加长，这种活性物质对热、蛋白酶K和RNA酶都敏感。端粒区内的DNA重复序列的结构是很特殊的，是一种单链断开的结构，可以不受DNA连接酶的作用。此外，最末端的一些堿基可能是“发夹”结构，这样就不会被核酸酶识别而免遭降解。

端粒酶将自身RNA模板合成的DNA重复序列加在后随链亲链的3’端，然后再以延长了的亲链为模板，由DNA聚合酶合成子链。即使如此，结果其末端同样也是不完整的。换句话说，染色体每复制一次，也就是细胞每分裂一次，染色体的端粒重复序列就要丢失一些，长度也就要缩短一些。

端粒重复序列的长度可能起著一种分子钟(molecularclock)的作用。不同年龄的人的体细胞的寿命明显不同，其端粒的长度也不相同。是随着年龄的增长而缩短。来自新生儿的体细胞可在体外传代培养80—90代，来自70岁老人的体细胞在体外只能传代培养20～30代，而且端粒的重复序列长度也缩短很多。实验证明，体细胞里没有端粒酶的活性，所以体细胞每分裂一次，端粒也就缩短一些。随着细胞不断地进行分裂，端粒的长度将越来越短，当达到一个临界长度时，细胞染色体会失去稳定性，使细胞不能再进行分裂而进入凋亡(apoptosis)。端粒的长度决定了细胞的寿命，因此可用丢失的端粒重复序列的长度来推测细胞有丝分裂的次数，所以端粒被称为分子钟或有丝分裂钟(mitotic clock)。

端粒除了与染色体的个体性和稳定性密切相关外，还涉及到细胞的寿限、衰老和死亡，以及对肿瘤的发病和治疗都有重大作用。生殖细胞不同于体细胞，人生殖细胞染色体的末端比体细胞染色体的末端长出几千个堿基对，这是因为在生殖细胞里有端粒酶的活性，但包括干细胞(stemcell)在内的所有体细胞里都未测得端粒酶的活性。惟一的例外是来源于体细胞的恶性肿瘤细胞却又重新出现了端粒酶活性，发挥其合成端粒重复序列的功能，以补偿正常的端粒序列慎仿丢失，使端粒的重复序列不会达到导致细胞死亡的临界长度，从而获得细胞的“永生性”(immortality)。这样，恶性肿瘤细胞在体内或体外都能无限制地分裂增殖。

端粒酶的功能特性

端粒（Telomere）是真核细胞染色体末端的特殊结构。人端粒是由6个碱基重复序列（TTAGGG）和结合蛋白组成。端粒有重要的生物学功能，可稳定染色体的功能，防止染色体DNA降解、末端融合，保护染色体结构基因DNA，调节正常细胞生长。由于正常细胞线性DNA复制时5'末端消失，随着体细胞不断增殖，端粒逐渐缩短。当细胞端粒缩至一定程度，细胞停止分裂，处于静止状态。故有人称端粒为正常细胞的“分裂钟” (Mistosis clock) ，端粒长短和稳定性决定了细胞寿命，并与细胞衰老和癌变密切相关。浙江大学孔德华博士介绍，端粒酶（Telomerase）是使端粒延伸的反转录DNA合迹培成酶。是个由RNA和蛋白质组成的核糖核酸-蛋白复合物。其RNA组分为模板，蛋白组分具有催化活性，以端粒3'末端为引物，合成端粒重复序列。端粒酶的活性在真核细胞中可检测到，其功能是合成染色体末端的端粒，使因每次细胞分裂而逐渐缩短的端粒长度得以补偿，进而稳定端粒长度。主要特征是用它自身携带的RNA作模板，以dNTP为原料，通过逆转录催化合成后随链5‘端DNA片段或外加重复单位。

端粒酶在细胞中的主要生物学功能是通过其逆转录酶活性复制和延长端粒DNA来稳定染色体端粒DNA的长度。近年有关端粒酶与肿瘤关系的研究进展表明，在肿瘤细胞中端粒酶还参与了对肿瘤细胞的凋亡和基因组稳定的调控过程。与端粒酶的多重生物学活性相对应，肿瘤细胞中也存在复杂的端粒酶调控网络。通过蛋白质-蛋白质相互作用在翻译后水平对端粒酶活性及功能进行调控，则是目前研究端粒酶调控机制的热点之一。 染色体末端的端粒

端粒是染色体末端的一段DNA片段。排在线上的DNA决定人体性状，它们决定人头发的直与曲，眼睛的蓝与黑仔州散，人的高与矮等等，甚至性格的暴躁和温和。其实念氏端粒也是DNA，只不过端粒是染色体头部和尾部重复的DNA。把端粒当作一件绒线衫，袖口脱落的线段，绒线衫像是结构严密的DNA。细胞学家从来不对染色体棒尾巴拖出的DNA感兴趣。他们把注意力聚集在46条染色的基因图上面，而且把绘制的人类基因组草图的事大声喧哗。 1990年起Calvin Harley把端粒与人体衰老挂上了钩。他讲了三点，将它记录如下：

第一、细胞愈老，其端粒长度愈短；细胞愈年轻，端粒愈长，端粒与细胞老化有关系。衰老细胞中的一些端粒丢失了大部分端粒重复序列。当细胞端粒的功能受损时，出现衰老。而当端粒缩短至关键长度后，衰老加速，临近死亡。

第二、正常细胞端粒较短。细胞分裂会使端粒变短，分裂一次，缩短一点，就像磨损铁杆一样，如果磨损得只剩下一个残根时，细胞就接近衰老。细胞分裂一次其端粒的DNA丢失约30-200bp（碱基对），鼠和人的一些细胞一般有大约10000bp。

第三、研究发现，细胞中存在一种酶，它合成端粒。端粒的长短，是由酶决定的。细胞内酶多酶少可预测端粒的长短。正常人体细胞中检测不到端粒酶。一些良性病变细胞，体外培养的成纤维细胞中也测不到端粒酶活性。但在生殖细胞睾丸、卵巢、胎盘及胎儿细胞中此酶为阳性。令人注目的发现是，恶性肿瘤细胞具有高活性的端粒酶，端粒酶阳性的肿瘤有卵巢癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、结肠癌、肺癌等等。人类肿瘤中广泛地存在着较高的端粒酶活性。这样一来，我们又发现了一种肿瘤细胞的特异物质。 直至今日，还不敢讲，科学家已经找准了衰老的真正起因，然而端粒功能的发现的确是为我们开拓了一条新的抗衰之路。端粒的缩短，引起衰老。如果端粒长度得不到维持，细胞停止分裂或者死亡。在某种情况下，濒临衰亡的细胞愈变成永生细胞，即癌细胞。

端粒酶的发现使正常细胞，衰老和癌化这些苦恼千年的难题有了一个符合逻辑的解释。简单地说，把端粒酶注入衰老细胞中，延长端粒长度，使细胞年轻化，这是可能的，科学家们对此寄托了厚望。将来医生给老人注射类似端粒酶的制剂，延长老者的端粒长度，达到返老还童的目的。

有学者提出，端粒酶的抑制剂可作为治疗癌症的药物。因为只有在癌细胞中存在端粒酶，如果将该酶排光那么癌细胞似乎不会繁殖了。当然其中有不少需克服的困难。

当今衰老研究的新进展——端粒，那么到底用什么方法能获得延缓衰老的效果？

首先降低身体的新陈代谢速率，少吃少饮。如一盏油灯，火焰小，点得长，火焰大，点得短。这与Hayflick限度和端粒长度均有关联。代谢率高，细胞分裂次数增多，端粒缩短，寿命也短了。

其次，用药物刺激体内的干细胞（一种保持潜能的细胞），弥补衰老损耗细胞。威斯康辛大学首创的生长激素注射法，对调动干细胞，延缓老化是有一定作用的。还未见到生长激素与端粒关系的研究报告，但生长激素的抗老效果是比较肯定的。端粒酶抗衰老，目前只具理论价值。连动物实验都很少。早在三十年代，遗传学家Mullert发现染色体末端结构对保持染色体的稳定十分重要，并定名为（telonereTLM).1978年Blackburn和Gall首先在四膜虫中发现并证实了端粒结构.端粒是由端粒DNA和端粒蛋白质组成。他们发现这种rDNA每条链的末端均含有大量的重复片段.后来发现真核生物绝大多数DNA末端都是由特定的基本序列单元即端粒序列大量重复而构成的.对于一个给定的真核生物物种，它一定具有特征性的端粒DNA序列。 在端粒结合蛋白质方面，早在1986年Gottschling等即已鉴定了尖毛虫属（Oxytricha）的相对分子质量为55000和26000的端粒结事蛋白质，该蛋白质特异识识和结合尖毛虫属的大核白质PAP1（repressor activator protein1）是参与端粒长度调节的一个必须因子，一个RAP1分子平均与18个端粒DNA序列结全，负反馈调节端粒长度。在克隆鉴定了酵母等的端粒酶蛋白质部分的催化亚基的编码基因后，人端粒酶蛋白质部分的催化亚基编码基因也已经被克隆鉴定，命名为hTERT(human Telomerase Reverse Transcriptase）基因。该基因含有一个端粒酶特异基序（telomerase-specific motif），翻译48个氨基酸的蛋白质序列。hTR和hTERT基因的对照表达研究显示，hTR基因可在增殖力强制胎儿细胞---非永生化的（mortal）细胞中表达，而hTERT基因仅在肿瘤细胞---永生化的（immortal）细胞中表达。因此，hTERT基因更显示出肿瘤特异的诊断和治疗潜在应用价值。

另外，人乳头状病毒（ HPV) 能引发人的子宫颈癌。HPV 病毒基因组中的癌基因E6，在肿瘤发生中起要作用，它是第一个被发现可以激活端粒酶的癌基因。该基因的表达产物，能在转录后水平调节MYC 的表达，随后再由MYC 激活端粒酶。最近又发现人体内的雌激素（estrogen），能与TERT 基因启动子区-2677 位的一个不完全回文结构结合，直接调节TERT 基因活性。另外雌二醇也可通过激活myc 基因的表达，间接促进TERT 基因的表达，提高端粒酶的活性。

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